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程颖:基因检测可助益ALK突变肺癌的全程精准化治疗
2022年09月26日 10:50   来源:中新网上海  

  中新网上海新闻9月26日电(樊中华 汤彦俊)肺癌是全球第一大实体肿瘤,在大众印象中,肺癌一经确诊,往往生存期不容乐观。但随着诊疗技术与创新药的不断发展,在一些肺癌确诊后,患者会被要求做基因检测。那么基因检测是否应是肺癌诊疗的“固定动作”?它对于患者治疗的必要性何在?为此,记者对吉林省癌症中心主任、吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任、一级教授程颖进行了专访,对此进行解读。

  记者:肺癌患者一旦确诊,必须要进行基因检测吗?请您介绍一下,肺癌 ALK 基因检测方法有哪些?有什么区别?

  程颖:肺癌患者一旦确诊,首先一定要明确具体的病理类型,肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌,非小细胞肺癌又可以进一步分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等组织学亚型,我们常说的进行基因检测的肺癌一般是针对腺癌或是含有腺癌成分(如腺鳞癌)的病理类型进行的;目前,包括NCCN指南和CSCO指南在内的国际和国内的治疗 指南均推荐,腺癌或含有腺癌成分的NSCLC患者,甚至非吸烟、小标本确诊的鳞癌在治疗之前都一定要进行分子分型,根据分子分型指导后续的治疗,常用的检测项目包括EGFR突变、ALK融合、ROS-1及RET融合检测、BRAFV600E突变、KRAS突变、MET扩增和MET14外显子跳跃突变、NTRK融合突变等。

  ALK融合是NSCLC中的一种少见突变,在NSCLC中的发生率为3%-7%,东西方人群的发生率相似。我国人群腺癌患者ALK融合和的阳性率为6.6%-9.6%,如果患者EGFR和KRAS均为野生型,这样的患者ALK融合阳性的发生率可高达30%-42%;ALK基因常用的检测方法包括IHC法、RT-PCR法、FISH法和NGS法。

  这4种方法的区别有很多,重点主要体现在以下几个方面:首先是免疫组化法,临床应用非常广泛,已经获批的是Ventana⁃D5F3 IHC 法,这也是目前最快速、最经济的方法,判读简单,灵敏度(100%)和特异度(98%)均较高,临床上建议优先应用Ventana D5F3 IHC进行ALK单基因检测,而非Ventana D5F3的IHC检测仅用于ALK的初筛,这里要注意的是,这种方法对判读的要求较高,并且不能区分融合的亚型;其次是RT-PCR法,这种方法灵敏度和特异度都较高,能够区分常见的融合亚型,但因其只能检测已知的ALK融合,所以存在假阴性的可能,且由于其对于检测环境和标本质量要求均较高,应用时务必要加强质控;第三个是FISH方法,是ALK融合基因检测的金标准,但因其对检测技术及医师判读要求较高,对于一些在阈值附近、不典型信号的患者容易造成假阴性或假阳性的发生,目前临床应用相对较少,而当怀疑检测标本有质量问题时,优先应用FISH检测;最后是NGS方法,NGS技术可检测DNA水平或RNA水平上的融合序列,并且可以检测到已知和未知位点在内的所有ALK异位,但其准确定性受捕获探针的覆盖度、标本质量和生信分析等关键因素影响,对于极少数非典型融合或者基因间融合病例会出现假阳性的情况,对融合伴侣检测可靠性较差,并且因其价格相对较为昂贵,临床应用要有一定的选择性。

  记者:基因检测在 ALK 阳性肺癌领域的应用和研究目前进展如何?基因检测能为非小细胞肺癌患者后续的治疗带来哪些帮助和获益?

  程颖:基因检测目前已经广泛应用于临床,患者确诊后优先推荐应用Ventana⁃D5F3 IHC 法进行ALK检测,其在真实世界的假阳性率在1.3%-3.3%之间,同时,为了降低样本损耗、加快检测流程,一般在肺癌进行确诊的免疫组化检查时就应同时进行ALK Ventana⁃D5F3 IHC检测,当免疫组化不确定时,推荐FISH或者RT-PCR作为补充检测进行验证;当和其他基因如EGFR或ROS-1等进行联合检测时,可以应用RT-PCR或NGS多基因检测;当组织标本量足够,或仅有血液检测时,为了解包括ALK在内的多个驱动基因的突变、扩增、融合及肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定(MSI)状态等检测时,或者为了明确耐药机制,可以选择NGS检测;当组织标本量不足时,可选择Ventana D5F3 IHC和RT-PCR两种检测方式;总体上看,不同的检测方法的灵敏度、对样本质量的要求、可检测的融合类型、实验室和诊断医师的要求都存在差异,临床使用时一定要综合考虑。

  非小细胞肺癌在一线治疗后不可避免的会出现耐药的问题,而不同突变位点的患者在应用靶向药物治疗后耐药机制迥然不同,ALK阳性的患者也不例外。ALK 的耐药机制主要包括ALK依赖型及非依赖型耐药。ALK非依赖型的耐药机制主要为旁路信号通路的激活,如EGFR激活、HER2/3激活和蛋白激酶C激活、c-MET激活,MET和SRC共激活等,此外,也可发生形态学的改变,如向SCLC转化、EMT转化等;ALK依赖的耐药机制最常见的是靶点激酶区二次突变,约1/3的克唑替尼治疗患者和1/2的二代和三代ALK-TKs患者可发生此类突变,并且,不同代药物所发生的的耐药突变种类差异很大;因此,根据耐药突变位点选择合适的药物则是未来精准治疗的方向,只有精准,才会让患者获得更长的生存获益。

  记者:对于肺癌患者,明确基因类型并选择合适的靶向药物是救命的关键,可以防止漏诊漏查而错过良好的治疗机会。那么从您的临床经验来看,如何帮助患者选择适合的治疗方案?

  程颖:目前,肺癌的治疗已经进入了精准治疗时代,晚期NSCLC初诊患者进行EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、NTRK、BRAF等检测已经成为常态,精准治疗提高了药物的有效率,延长了患者生存时间,并且由于毒副作用小,有效的改善了患者的生活质量。但目前同一突变位点可选择的药物种类繁多,如何进行药物选择是目前临床上关注的重点和难点。以我们上面阐述的ALK融合突变为例,一线治疗可选择的药物多达6种,包括一代的克唑替尼,二代药物阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼,三代药物洛拉替尼,在一线药物的选择方面,我们要综合治疗疗效、特殊患者的治疗选择、耐药问题、药物的安全性和是否在医保报销范围内进行综合分析。

  目前,从一代、二代、三代ALK-TKIs的疗效数据上看,根据PROFILE 1014研究、ALEX研究(对照组)、CROWN研究(对照组)等结果提示,一代ALK-TKI克唑替尼的中位PFS仅为9.3-13.6个月,而患者的中位OS可达57.4-59.8个月,在真实世界中克唑替尼序贯二代药物患者的OS更是达到86-89.6个月;二代药物的研究中,ALEX研究的中位PFS达到了34.8个月,5年OS率62.5%,而对照组克唑替尼5年OS率仅为45.5%;J-ALEX研究同样将阿来替尼与克唑替尼进行对比,结果阿来替尼组和克唑替尼组的OS实际上相近(5年OS率:60.9% vs 64.1%),需要关注的是J-ALEX研究应用的剂量是300mg bid与ALEX/ALESIA研究剂量的600mg bid有所出入;ALTA-1L研究中布格替尼的中位PFS 24.0个月,4年OS率66%,eXalt 3研究中恩沙替尼的中位PFS 31.3个月,OS尚未达到,ASCEND-8研究中塞瑞替尼的3年PFS率和OS率分别为58.9%和93.1%;三代药物洛拉替尼的中位PFS尚未达到,HR达到了0.27的历史最低值,后续2021ESMO单独报告的亚裔HR为0.44,期待进一步亚裔数据公布 ,但如果后线治疗依然有大量不同代药物的交叉应用,OS能否获益尚未可知。从全程管理的角度出发,ALK融合阳性肺癌患者的治疗,该如何去排兵布阵,1+2、1+2+3、2+3、3+X?面临巨大的挑战。

  脑转移在ALK的患者中非常常见,20%-30%的ALK突变 NSCLC在诊断时即发现脑转移,3年及5年累计脑转移发生率更是高达53%和62%,因此ALK-TKI对脑转移的疗效至关重要。一代ALK抑制剂有一个很重要的缺陷是由于对血脑屏障的渗透力不足,脑转移治疗疗效差,容易出现继发脑转移。二代和三代药物对脑膜的穿透性则进一步加强,阿来替尼和布格替尼一线治疗颅内CR率为38%和28%,而洛拉替尼颅内CR率高达72.2%,因此,是否能透过血脑屏障是临床上药物选择的重要考量因素。

  此外,无论是优先使用一代、二代还是三代ALK抑制剂,后续都会存在耐药问题。如L1196M、G1269A等是一代ALK-TKI常见的耐药位点,与一代药物相比,二代ALK-TKIs的耐药谱尤为复杂,最常出现的耐药突变则为G1202R,而三代药物的耐药机制则更为复杂,且出现相当比例的复合突变,如C1156Y+L1198F、I1171S+G1269A等;不同ALK药物的耐药机制不尽相同,而不同ALK抑制剂所能克服的耐药位点也不同,所以会存在患者对某个药物产生了耐药,但换成另外一个药物却可能还有效的情况,临床上一定要根据基因检测结果精准施治。

  而药物的毒副作用也是在临床应用中不能护忽视的重要问题,一代药物克唑替尼最常见的不良反应为转氨酶升高、腹泻和视力障碍。塞瑞替尼和布格替尼则以腹泻、恶心、呕吐等最为常见,阿来替尼则应重点关注便秘、水肿和肌痛等症状;在CROWN研究中,洛拉替尼常见的不良事件包括高脂血症和对中枢神经系统的影响;不同的药物安全性差异较大,临床上使用时应给予重点关注。

  最后一点,也是非常重要的就是药物的价格和是否在医保目录范围内,也是医生需综合考虑的问题,从医保报销情况看,克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼一线治疗给予报销,恩沙替尼仅二线使用是报销的,而布格替尼和洛拉替尼则尚未进入医保目录;作为一个相当一部分患者的生存时间已达到5年以上、甚至7-8年,并且已经进入“慢病管理”的疾病,降低全病程治疗中的费用就显得尤为关键。(完)

  受访专家简介:

 

 

  程颖,一级教授,国家临床重点专科学科带头人,博士研究生导师,博士后工作站导师,享受国务院特殊津贴,卫生部突出贡献中青年专家。

  吉林省肿瘤医院党委书记,吉林省癌症中心主任,吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任,吉林省肺癌诊疗中心主任,中国临床肿瘤学会(CSCO) 副理事长,CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员,CSCO临床研究专家委员会候任主任委员,中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员,CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员,CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员,中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员,中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员,中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员,国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员,吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员,吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员。

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编辑:樊中华  

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